Dr. Lakos András
A Lyme betegség (Lb) kezelése

A Therapia Antimicrobialis 2001. (II). 4. számában megjelent írás kézirata.

Összefoglalás
A Lb kezelésének megkezdése előtt biztos diagnózisra kell törekedni. A terápiás kudarcok elsősorban a téves diagnózis következményei. A Lb diagnózisa klinikai és laboratóriumi vizsgálatokon alapulhat. A klinikai tünetek közül a leggyakoribb és legjellegzetesebb tünettel, az erythema migrans-szal (EM) kell tisztában lennünk. A Lb egyéb klinikai tünetei ritkábbak, sokfélék, ezek biztonságos kórismézése és kezelése specialista feladata. A Lb kezelésében nincs helye kombinációs antibiotikum-kezelésnek.

Kezelés
A Lb az ixodes kullancsok által terjesztett, több szervrendszert is érintő, rendszerint hosszú lefolyású, krónikus infekció. Diagnózisát a klinikai tünetek alapján, ill. megfelelő laboratóriumi eljárásokkal lehet megállapítani (13, 14, 15, 16). Számos adat bizonyítja, hogy a Lb egyes antibiotikumokkal (penicillin, doxycyclin, ceftriaxon) jól gyógyítható betegség (4, 24, 25, 32). Van azonban néhány nyugtalanító adat is. A kezelés csak a légúti infekciókban megszokott adagokhoz képest emelt dózisú és hosszabb ideig alkalmazott terápia esetén sikeres. Az emelt adagok ellenére előfordul terápiás kudarc: a klinikai tünetek egyes esetekben nem múlnak el teljesen, néhány esetben a sikeresnek látszó kezelés után hetekkel, hónapokkal később kimutatható PCR-rel a kórokozó, a Borrelia burgdorferi (Bb) genetikai állománya (31) sőt kivételes esetekben maga a mikroba is kitenyészthető (9, 30, 35). Saját vizsgálataink szerint műfogással az EM néha előhívható a klinikailag gyógyultnak látszó esetekben is. Az utóbbi években, az addig gyakori post-Lyme syndroma miatt feltételeztük, hogy ezekben az esetben a borrelia túlélte a kezelést, ezért ezeket a betegeket nem tekintettük gyógyultnak. Bár a kórokozót ilyenkor kitenyésztenünk már nem sikerült, de PCR-rel a kezelés után csak ilyen esetekben tudtunk borrelia genomot kimutatni (ábra).

Körültekintően megtervezett állatkísérletek is arra utalnak, hogy a kórokozó a ma elfogadott antibiotikus kezelések ellenére is életben maradhat (34). In vitro tanulmányok is bizonyították, hogy a Lyme spirochaeta képes intracellularisan megbújni és így esetleg túlélheti az antibiotikus kezelést (23).

Érthető ezek után, hogy számos tanulmány született, melyekben a Lb-ban használható antibiotikumok klinikai hatékonyságát hasonlították össze. Az összehasonlítást megnehezíti, hogy szinte nincs két egyforma beteg. A klinikai tünetek még leginkább EM-ban hasonlítanak, azonban az azonosnak látszó bőrtünetet mutató esetek között is alapvető eltérések lehetnek: nincs ugyanis klinikai támpont, amely alapján például a mikroba központi idegrendszeri megtelepedését meg tudnánk ítélni.

Egyszerűbbnek látszik a kórokozó érzékenységének in vitro vizsgálata. Ez a vizsgálat azonban a szokásosnál körülményesebb, mivel a Bb rendkívül igényes, és így a tápoldat minősége alapvetően befolyásolja a kórokozó tenyészthetőségét. A tenyésztés körülményei befolyásolhatják a Bb egyes plazmidjainak működését - így a Bb tulajdonságait. Tovább bonyolítja a helyzetet, hogy a Bb a szokásosnál lassabban növekszik, így az alkalmazott antibiotikumok esetleg lebomlanak, mire a leolvasásra sor kerül. Túl ezen, az in vitro vizsgálatok eredményei nem mindig egyeznek az in vivo történésekkel (8). Jó példa erre, hogy az erythromycin rendkívül hatékony in vitro, de in vivo csaknem hatástalan (11, 12, 29, 33). Nagyon valószínűtlen azonban, hogy az in vitro hatástalannak bizonyult készítmény, in vivo hatásos lenne.

Az EM típusos tüneteit mutató betegeket minden további vizsgálat (beleértve a szerológiai vizsgálatokat is) bevárása nélkül kezelni kell. A kezelésre használható szereket táblázatban foglaltuk össze.

készítmény	tartam 1	felnőtt (napi adag) 2	gyermek (napi adag)
oralis penicillinek	20 nap	4x1500 NE	4x40.000 NE/kg
amoxicillin	20 nap	3x1 g	3x25 mg/kg
cefuroxim 3	20 nap	2x500 mg	2x12,5 mg/kg
doxycyclin	30-40 nap	2x100 mg	2x2 mg/kg 4
azithromycin 5	5-12 nap	500-1000 mg/die 6	10-20 mg/kg

¹ Azok az idÅ‘tartamok vannak feltüntetve, melyeket jól dokumentált és sikeres eredményű vizsgálatok igazoltak.
² 95 ttkg felett a fenti adag 1,5-szerese, 120 kg felett a 2-szerese adandó.
³ Egy 80 fÅ‘s, a betegek véletlenszerű válogatásával végzett, a Zinnat és a Doxycyclin hatékonyságát összehasonlító nyílt vizsgálatban a Zinnat több szempontból kedvezÅ‘bbnek bizonyult: gyorsabb gyógyulást eredményezett, kevesebb mellékhatása volt, és alkalmazása után kevesebb maradványtünetet észleltünk. Magyarországon 1998-ban törzskönyvezték a Zinnatot az EM kezelésére.
⁴ Csak 8 éves kor felett adható.
⁵ Az egyetlen jól dokumentáltan hatékony makrolid az azithromycin. Az egyéb makrolidekkel csak egy-két tanulmány foglalkozott, hatékonyságuk messze elmarad az egyéb készítményekétÅ‘l. Az ismert okok (penicillin- és cefalosporin-érzékenység vagy a doxycyclin fotoszenzitizáló és gastrointestinalis mellékhatásai) miatt azonban sor kerülhet az azithromycin alkalmazására. Kevésbé hatékony, mint az amoxicllin és a doxycyclin.
⁶ E tekintetben még nincs egységes állásfoglalás, az összdózis felnÅ‘tteknek 3 és 6 g között változik. A legtöbb tanulmányban az elsÅ‘ nap 1000 mg-ot, majd ezután napi 500 mg-ot alkalmaztak. Az elsÅ‘ napi 1000 mg gyakrabban okoz hányást.

Neurológiai kórformák esetében a penicillin két héten át napi 20-30 ME iv. adható naponta 3-4 részletben. A napi egyszeri adagolás lehetősége miatt jobban jár azonban a beteg, ha ceftriaxon kezelésben részesül. Ennek adagja átlagos testsúly esetén naponta 2 g, gyermekeknek 50 mg/ttkg 15 napon át. Krónikus infectiók esetén hosszabb ideig (3-4 hétig) adva egyes adatok szerint hatékonyabb. A hosszabb adagolás azonban növeli a mellékhatások kockázatát, amit megítélésünk szerint csak a témában jártas infectologus vállalhat.
Oralisan adott penicillin nem jelenik meg a liquorban. A doxycyclin gátlókoncentrációja (0,04-0,4 mg/l) 2x100 mg-os adagolás esetén biztonságosan elérhető a szérumban, sőt általában a gerincfolyadékban is (4). Ennél nagyobb (2x200 mg-os) adagban már a liquorban is magas, bakteriosztatikus koncentráció mérhető (5). Neuroborreliosisban csak ekkora adagban hatásos, azonban a betegeknek csak egy része tudja a kúrát teljesíteni. Ezért neuroborreliosisban csak penicillin- és cefalosporin-allergia esetén indokolt adni.
A naponta egyszer adott ceftriaxon a szérumban 100 mg/l feletti koncentrációt ér el, és még 24 óra múlva is nagyságrendekkel haladja meg (21) az általunk és mások által (10, 28) észlelt bactericid koncentrációkat. A gerincfolyadékban is hasonlóan magas ceftriaxon-koncentrációk érhetők el (27). Arthritisek kezelésében jól használható szer a doxycyclin. Dózisa és a kezelés tartama azonos azzal, mint amit EM esetében ajánlottunk.
Kombinált antibiotikus kezelés előnyét alátámasztó vizsgálatról szóló klinikai tanulmány még nem jelent meg. Nincs tudományosan alátámasztott adat egyelőre arra nézve sem, hogy a kombinációs kezelés előnyös lenne (25). A fluorokinolonok (Ciprobay, Peflacin) a Lyme betegségben hatástalanok (20, 22). Szöges ellentétben egy korábbi in vitro kísérlet adataival (1) vizsgálataink szerint a pefloxacin és doxycyclin illetve ceftriaxon (Rocephin) kombinációja javítja a borreliák túlélési esélyeit (17). Alacsony koncentrációban az antibiotikum-kombináció serkenti a borreliák anyagcseréjét (18). Ez az állítás igaz az Európában leggyakrabban előforduló Lyme spirochaetára, a B. afzeliire és a neurológiai formákért felelős, ugyancsak gyakori B. gariniire is (19.) Kombinációs kezelést alkalmaztak Gasser és mtsai. Egy penicillinre és ceftriaxonra nem reagáló beteget extrém dózisú antibiotikummal, 2x300 mg roxithromycin (napi 6 tbl. Rulid) és 2x320/1600 mg co-trimoxazol (2x4 tbl. Sumetrolim) kombinációjával kezeltek 3 hétig és ez gyógyuláshoz vezetett (6, 7). Hasonló esetet ismertettek Pedersen és mtsai (26). Hasonló kombinációs kezelésre nincs sok példa a Lyme-kór irodalmában. Bózsik és mtsai egy nemzetközi kongresszuson, poszteren mutatták be eredményeiket, eszerint a kombinált kezeléssel 78,9%-os gyógyulást tudtak elérni (2). A kombináció egyik tagja itt is roxithromycin volt, más esetekben ciprofloxacin vagy pefloxacin, a másik komponense 2x200 mg doxycyclin vagy 2x2 g ceftriaxon. Ez utóbbi két antibiotikum önmagában is hatásos szer a Bb fertőzés leküzdésére és mivel a kombinációban alkalmazott dózis a Lb-ban általában javasolt adagokat meghaladja, nem lehet eldönteni, hogy a nem egészen 80%-os gyógyulási arány kedvezőnek vagy éppen lesújtóan rossznak tekinthető-e. Sem az eredeti poszter, sem annak összefoglalója nem tartalmaz információt azonban arról, hogy milyen klinikai tünetekkel rendelkező Lyme betegekről van szó, a diagnózist és a gyógyulást milyen kritériumok alapján állapították meg. Ezen kívül a vizsgálat nyílt, nem randomizált és nem kontrollált formában történt, így tudományos következtetésre vajmi kevéssé alkalmas.

A kombinált kezelések feleslegesen sok mellékhatással, indokolatlanul nagy anyagi ráfordítással és - in vitro vizsgálataink alapján feltételezhetően rosszabb gyógyulási eredményekkel járnak. Ahhoz képest, hogy a quinolon-doxycyclin vagy quinolon-ceftriaxon kombináció klinikai hasznáról egyetlen tudományos igényű dolgozat sem látott napvilágot, a Rókus Kórház bőr-(!) gyógyászai több száz, talán több ezer Lyme-kórosnak vélt beteget kezelnek így, köztük sok olyat, akinek bőrtünete nem is volt.
Tekintettel arra, hogy korrekt klinikai vizsgálatok lényegében csak a táblázatban szereplő antibiotikumokkal (és a ceftriaxonnal) történtek, hasonló vizsgálatok sikeres lezárása előtt egyéb készítmények alkalmazására egyetlen klinikus sem jogosult.
Az EM-t mint a fertőzés szerencsére jól látható indikátorát kell kezelni, és nem mint a betegség lényegét. Semmilyen helyi dezinficiens, szteroid, antihisztamin vagy antibiotikum-kezelésnek nincs helye, sőt ezek kimondottan károsak, mert esetleg módosíthatják a klinikai képet, és ezzel a kezelés sikerének megítélhetőségét. A fent megadott antibiotikus kúrák valamelyikére egyáltalán nem reagáló folt nem lehet EM. Amennyiben a folt egyértelműen eltűnt (dörzsölés vagy meleg vizes fürdő után sem jön elő), akkor a beteg klinikailag gyógyultnak tekinthető, egyébként újabb antibiotikus kezelés indokolt. Terhes nők, diabeteses vagy egyéb immunsuprimált betegek és alkoholisták kezelése specialista feladata.

Prophylacticus kezelés
Igazán nagy, kettős vak vizsgálatokon nyugvó tanulmányok bizonyították, hogy a kullancscsípés után adott antibiotikumok által okozott súlyos allergiás reakciók kockázata nagyobb, mint a Lyme-kór kialakulásának a valószínűsége (3). Tapasztalatunk szerint a csípés után prophylacticusan rendelt antibiotikumok dózisa és/vagy a javasolt kezelés tartama kisebb annál, mint ami a borreliák elpusztításához szükséges lenne. A pánik múltával még a rendkívül gondos orvos és a kivételesen aggódó szülő/beteg esetében is minimálisra csökken a gyógyszerszedés teljesítésének valószínűsége. A gyógyszer-mellékhatásokon túl a "prophylacticus" kezelés ártalma kétféle lehet. Amennyiben az orvos a kezelést terápiásként állítja be (a csípés helyén kialakult papula, vagy más Lb-ra "gyanús" tünet esetén), a páciens bármilyen később kialakuló betegségét vagy panaszát Lyme betegség következményének fogják beállítani, melynek eredménye ismételt antibiotikus kezelés lesz. Amennyiben valóban bekövetkezett borrelia-fertőzés, a kórokozókat a várhatóan kis adagú, megszakított, inadekvát kezelés elpusztítani nem fogja. A klinikai tünetek mitigáltan jelentkeznek, a szerológiai reakció késik, és így a klinikai vagy laboratóriumi diagnózis szinte lehetetlenné válik.


Irodalom
Bózsik, B. P.: In vitro kombinációs gyógyszerhatás Borrelia burgdorferi törzsre. Lege Artis Medicinae 1991, 1, 312-4.
Bózsik, B. P., Timmer, M., Esztó, K.: Combined antibiotic treatment of Lyme borreliosis. 5th International Symposium on Lyme Borreliosis, Arlington, May 20-June 2, 1992. Abstract book No 67.
Dennis D. T., Meltzer M. I.: Antibiotic prophylaxis after tick bites. Lancet 1997 350, 1191-2.
Dotevall, L et al: The use of doxycycline in nervous system Borrelia burgdorferi infection. Scand. J. Infect. Dis. Suppl. 1988, 53,
74-9.
Dotevall, L., Hagberg, L.: Penetration of doxycycline into cerebrospinal fluid in patients treated for suspected Lyme neuroborreliosis. Antimicrob. Agents Chemother. 1989, 33, 1078-1080.
Gasser, R., Dusleag, J.: Oral treatment of late borreliosis with roxithromycin plus co-trimoxazole. Lancet 1990, 336, 1189-90.
Gasser, R. et al: Roxithromycin in the treatment of Lyme disease - Update and perspectives. Infection, 1995, 23 (Suppl.1), 39-43.
Hansen, K. et al: Roxythromycin in Lyme borreliosis: discrepant results of an in vitro and in vivo animal susceptibility study and a clinical trial in patients with erythema migrans. Acta Derm. Venerol. 1992, 72, 297-300.
Hassler D.: Pulsed high-dose cefotaxime therapy in refractory Lyme borreliosis. Lancet, 1991, 338, 193.
Johnson, R. C.: Isolation techniques for spirochetes and their sensitivity to antibiotics in vitro and in vivo. Rev. Inf. Dis., 1989, 2, Suppl. 6, 1505-10.
Johnson, R. C., Kodner, C., Russell, M.: In vitro and in vivo susceptibility of the Lyme disease spirochete, Borrelia burgdorferi, to four antimicrobial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 1987, 31, 164-7.
Johnson, R. et al: In vitro and in vivo susceptibility of Borrelia burgdorferi to azithromycin. J. Antimicrob. Chemother. 1990, 25, Suppl. A 33-8.
Lakos, A.: A Lyme borreliosis. Petit, Budapest, 1991.
Lakos, A.: Az erythema migrans (EM) klinikai formái, differenciál-diagnosztikája, kezelése. Gyermekorvosi Figyelő 1999, 1, 80.
Lakos, A., Nagy, Gy.: Előrelépés a Lyme-kór diagnosztizálásában: hazai Western blot kit kifejlesztése. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 1997, 4, 101-7.
Lakos, A., Radványi, A., Nagy, Gy.: Automata immunoblot analysis (AIBA) Lyme borreliosis diagnosztizálására. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 1998, 5, Suppl 1, 26.
Lakos, A., Nagy, Gy.: Antibiotikum-kombináció hatása a Lyme-kórt okozó Borrelia burgdorferi szaporodására. Orv. Hetil. 1999, 140, 1529-32.
Lakos, A., Nagy, Gy., Halbritter A.: In vitro effect of antibiotic combination (pefloxacin-doxycycline and pefloxacin-ceftriaxone) on Borrelia garinii. International Conference on Lyme Borreliosis and other Emerging Tick-Borne Diseases. Munich, June 20-24, 1999
Lakos, A. et al: In-vitro effect of antibiotic combinations on the metabolism of Lyme disease spirochetes Borrelia garinii and Borrelia afzelii. J. Antimicrob. Chemother. Közlés alatt.
Malawista, S., Barthold, S. W., Persing, D. H.: Fate of Borrelia burgdorferi DNA in tissues of infected mice after antibiotic treatment. J. Infect. Dis. 1994, 170, 1312-6.
Makara M. (ed.): Gyógyszerismertető Könyv, Melánia Budapest, 1993, J/93.
Meisel, C. W., Blenk, H.: Ciprofloxacin in the treatment of various bacterial skin infections. (8. International Symposium On future trends in chemotherapy. Tirrenia, March 1988. Abstract 206.
Montgomery, R. R., Nathanson M. H., Malawista, S. E.: The fate of Borrelia burgdorferi, the agent for Lyme disease, in mouse macrophages. J. Immunology 1993, 150, 909-15.
Müllegger, R. et al: Penicillin G sodium and ceftriaxone in the treatment of neuroborreliosis in children - A prospective study. Infection 1991, 19, 279-83.
Nadelman B. R., Wormser G. P.: Lyme borreliosis. Lancet 1998, 352, 557-65.
Pedersen, L. M., Friis-Moller, A.: Late treatment of chronic Lyme arthritis. Lancet, 1991, 337, 241.
Pfister, H.-W. et al: Randomized comparison of ceftriaxone and cefotaxime in Lyme neuroborreliosis. J. Infect. Dis. 1991, 163,
311-8.
Preac-Mursic, V.: In vitro and in vivo suceptibility of Borrelia burgderferi. Eur. J. Clin. Microbiol. 1987. 6, 424-6.
Preac-Mursic, V. et al: Comparative antimicrobial activity of the new macrolides against Borrelia burgdorferi. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1989, 8, 651-4.
Preac-Mursic, V. et al: Survival of Borrelia burgdorferi in antibiotically treated patients with Lyme borreliosis. Infection, 1989, 17, 355-9.
Schmidt, B. et al: Detection of Borrelia burgdorferi DNA by polymerase chain reaction in the urine and breast milk of patients with Lyme borreliosis. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1995, 21, 121-8.
Shapiro E. D.: Lyme disease. Pediatric Rev. 1998, 19, 147-54.
Steere, A. C. et al: Treatment of the early manifestations of Lyme disease. Ann. Intern. Med., 1983, 99, 22.
Straubinger, R. K. et al: Persistence of Borrelia burgdorferi in experimentally infected dogs after antibiotic treatment. J. Clin. Microbiol. 1997, 35, 111-7.
Strle, F. et al: Azithromycin versus doxycyclin for treatment of erythema migrans: clinical and microbiological findings. Infection 1993, 21, 83-8.